Diagnose und Teste bei Insulinom

1. Das Insulinom ist der häufigste hormon-aktive Tumor der Bauchspeicheldrüse mit einer Überproduktion von Insulin und / oder Proinsulin.

Dieser meist gutartige Tumor tritt bei Frauen etwa doppelt so häufig auf wie bei Männern mit einem mittleren Manifestationsalter von etwa 50 Jahren. Es kann jedoch jedes Lebensalter betroffen sein.

2. Der wichtigste laborchemische Befund besteht in wiederholt erniedrigt meßbaren Blutzuckerwerten um 40 mg/dl (Unterzuckerung / Hypoglykämie).

Diese treten insbesondere nach längerem Fasten oder körperlicher Betätigung auf.

3. Die Insulinkonzentrationen im Blut liegen im Verhältnis zur Blutzuckerhöhe durch eine fehlende bzw. unvollständige Hemmung der Insulinausschüttung zu hoch.

Grundlage der endokrinologischen Funktions- und Differentialdiagnostik der Hypoglykämien:

ist heute 2010 nicht mehr ein sog. standardisierter Hunger- bzw. Fastentest,
sondern ein sog. verlängerter oraler Glucose-Toleranztest (OGTT) mit präziser Aufzeichnung

einer Insulin- und Proinsulin-Sekretions-Kurve zur Festlegung des Insulin-Sekretions-Patterns, auf dessen Boden allein die Diagnose eines Insulinoms vom Experten problemlos zu stellen ist

Dazu ist die stationäre Aufnahme des Patienten erforderlich.

Grundsätzlich wird mithilfe des Testes wird während Fastens bzw. Hungerns die adäquate physiologische Hemmung der Insulinkonzentration auf die sog. Basalkonzentration überprüft. Diese lag bei früher verwendeten meist unspezifischen Insulin-RIA's im Bereich von 3 - 5 µU/ml ( 18-30 pmol/l ), ein Bereich, der von jedem Menschen täglich zwischen den Hauptmahlzeiten, vor allem während der Nachtruhe erreicht wird..

Aufgrund der inzwischen fast ausschliesslichen Verwendung von spezifischen Insulin-Assays (ELISA) ohne Kreuzreaktion mit Proinsulin ist heute die Obergrenze der normalen Supprimierbarkeit von Insulin bei 3 mU/l anzusiedeln.

Streng genommen ist eine messbare Insulinkonzentration, die nicht 0 mU/l beträgt bei biochemischer definitiver Hypoglykämie als pathologisch anzusehen.

kombinierter verlängerter OGTT und Hungertest (in der Insulinom-Diagnostik)

Mit diesem Test diagnostizieren wir heute in ca. 90% der Fälle bei begründetem und bestätigtem Verdacht ein Insulinom biochemisch und definitiv innerhalb von ca 6 Stunden.

Nur für den sicheren Ausschluss eines Insulinoms ist ein sog. 72h-Hungertest erforderlich. !!

Viele Endokrinologen verzichten in der Insulinom-Diagnostik leider auf die orale Glucosegabe vor einem Hungertest aufgrund einer Fehleinschätzung, wenn diese beiden Teste voneinander getrennt gesehen werden.

Ein unabhängiger OGTT an einem anderen Tag vor oder nach einem Hungertest ist mit Sicherheit überflüssig und fehlindiziert. Ein Hungertest, der irgendwann nach Einstellung der Nahrungsaufnahme des Patienten begonnen wird (zumeist morgends nach "nächtl. Fasten") in der Absicht, "auf eine evtl. Hypoglykämie zu warten", ist abzulehnen.

Der Hungertest entspricht einem klassischen endokrinologischen Suppressionstest bei einem sog. Überfunktionssyndrom (hier: Hyperinsulinismus).
Überprüft wird die Supprimierbarkeit der Insulin-Konzentration auf normale Werte (adaequate Insulinsekretion im Normalfall oder inadaequate Sekretion beim Insulinom) nach einer glucose-induzierten Stimulation durch Verabreichung von 100 g Glucose oral (seit 2000 : 75 g) zu Beginn des Testes.

So bestehen standardisierte Bedingungen, die dem erfahrenen Endokrinologen bereits während des Testes aufgrund der BZ-Werte eine meist korrekte Interpretation und Vorhersehbarkeit der ggfs. erforderl. Beendigung des Testes erlauben.

Hungertest - Beispiel - Diagramm:

Wir beginnen heute jeden Hungertest morgends nüchtern mit einer oralen Glucosegabe von 75 g = letzte definierte Mahlzeit zu exakt definiertem Zeitpunkt.
Bei Patienten mit Insulinom (n = > 120) dauert der Hungertest im Durchschnitt 15 Std.
(Mittelwert: 17 ± 10 h ; Bereich / Range 3 - 66 h)

Der Beginn der Blutentnahmen nach ca. 12h - beim Fasten über Nacht - mit mögl. Nüchtern-BZ-Werten bereits im Bereich von 40-60 mg/dl - macht bei Patienten mit dringendem Insulinom-Verdacht keinen Sinn.

Orale Glucosebelastung (100 g) unmittelbar vor Hungertest (Vollbild ca 47 Kb)

Hungertet bei Insulinom und Ausschluß Insulinom (Vollbild ca 51 Kb)

Interpretation des Fastentestes:

Neben der Logistik ist die korrekte Interpretation der Fastentest-Resultate von fundamentaler Bedeutung für die Diagnosestellung (vgl."Insulin-Sekretion") - eine Fehlinterpretation daher häufige Ursache von zweifelhaften oder sogar Fehldiagnosen.
Entscheidend ist die Reproduzierbarkeit der Werte (Insulin und BZ), insbesondere gegen Ende des Testes oder bei dessen Abbruch, sowie die Absolut-Konzentration des korrekt gemessenen Insulins.

! Exakte mathematische Grenzwerte, wie der in Übersichtsartikeln und Lehrbüchern gerne ausführlich erwähnte dimensionslose Insulin / Glucose - Quotient (I/G-Quotient), sind nicht verläßlich und helfen kaum bei der Interpretation der Originaldaten.

Je nach verwendetem Insulin-Assay-System ist das Verhältnis von Insulin- und Proinsulin-Konzentration wesentlich wegweisender für die richtige Diagnosestellung ("Proinsulinom")

! Die zumeist aufgeführte untere Grenze des I/G - Quotienten von 0.25 (µU/ml / mg/dl) ist nicht korrekt und äußerst unsicher - mit Anlaß zu eindeutigen Fehlbeurteilungen.
Tatsächlich können die meisten Patienten mit Insulinom einen Insulin / Glucose - Quotienten von z.T. deutlich > 2.00 erreichen.
Ein Quotient von 0.25 würde rein rechnerisch bei Blutzucker-Werten von 40 mg/dl noch Insulin-Konzentrationen von 10 µU/ml als normal erlauben.
Selbst Blutzucker-Werte von 30 mg/dl ergäben noch "normale" Insulin-Konzentrationen von 7.5 µU/ml. Beide Konstellationen sind jedoch eindeutig pathologisch einzustufen.

Eine rechnerische Quotientenbildung bei Blutzucker-Werten im normalen Bereich von > 50 mg/dl ist überflüssig und diagnostisch wertlos.
Wir haben viele Insulinome bei Patienten diagnostiziert, die aufgrund der reinen Quotientenbildung für gesund gehalten wurden.

Grosse Genauigkeit und Präzision in der Durchführung und bei der Interpretation des Hungertestes sind essentiell, da nur hierdurch eine präoperative Unterscheidung zwischen Insulinom und der offensichtlich steigenden Tendenz der beim Erwachsenen grundsätzlich sehr seltenen Inselzell-Hyperplasie (Betazell-Hyperplasie, fokale Hyperplasie, "Nesidioblastose") gelingen kann (sog. "Non-insulinoma pankreatogenes Hypoglykämie-Syndrom = NIPHS ").

Siehe dazu auch Kapitel-Link: : postprandiale Hypoglykämie

Sensitivität und Spezifität des Hungertestes:

Korrekt durchgeführt bietet der 72-Std.-Hungertest eine nahezu 100 %ige diagnostische Sicherheit

Endpunkte:
Korrekte positive endokrinologisch-internistische Diagnose und erfolgreiche kurative operativ-chirurgische Therapie.
Diese sind zwangsläufig abhängig von der nicht standardisierten Qualität der Durchführung des Hungertestes durch den endokrinologischen Internisten,sowie von der operationstechnischen Expertise des endokrinen Chirurgen.

Sensitivität : Prozentsatz der Patienten mit Insulinom und positivem (pathologischen) Testergebnis im Hungertest

Spezifität: Prozentsatz der gesunden Patienten (kein Insulinom) mit negativem (normalen) Ergebnis im Hungertest

Da Insulinome nur in etwa der Hälfte der Fälle Somatostatin-Rezeptor-positiv sind, muss vor dem Erwägen einer alternativen Somatostatin-Therapie (bei Inoperabilität) das individuelle Verhalten auf eine Somatostatin-Infusion geprüft werden:
iv-Bolus-Injektion von 250 µg , gefolgt von einer 3h-Infusion von 250 µg/h; gemessen werden Blutzucker, Insulin, evtl. das C-Peptid, Glucagon (Nachweis einer effektiven Infusion)

In Abhängigkeit von der Suppressibilität des Insulins (1. vollständig, 2. unvollständig oder 3. fast fehlend) verhält sich der Blutzucker im Testverlauf entsprechend:

1. BZ-Anstieg bei vollständiger Suppression,
2. BZ-Konstanz bzw. nur leichter Abfall bei unvollständiger Suppressison,
3. BZ-Abfall mit ausgeprägter Hypoglykämie und Testabbruch bei fehlender Suppression, da die Glucagon-Sekretion in jedem Fall komplett gehemmt wird.

Auch dieser Test sollte nur bei entsprechender Erfahrung im Umgang mit Hypoglykämien durchgeführt werden, ist aber ein wertvolles diagnostisches Tool für den Experten.

Literatur: Saddig C, Goretzki PE, Starke AAR. Differentiation of insulin secretion patterns in insulinoma.
World J Surg 32, online first, Feb 8 2008